Categorie:Prodotto finito peptide, Peptidi e loro dosaggi
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La relazione tra Foxo4 e l'invecchiamento è complessa e ancora non completamente compresa. Vi sono, tuttavia, buone prove che aiutano a chiarire i meccanismi con cui la proteina ha i suoi effetti. Ricerca nel nematode ben studiatoC. elegansmostra che FOXO4 colpisce la segnalazione del recettore del fattore di crescita insulino-simile e quindi il controllo della durata della vita cellulare, la resistenza allo stress e la regolazione genica[3]. Sembra anche che FOXO4 interagisca con la proteina p53 per regolare il cellulare.
La foxo4 naturale protegge effettivamente le cellule senescenti mantenendo p53, un regolatore del ciclo cellulare, sequestrato e incapace di indurre l'apoptosi. FOXO4-DRI interrompe il normale meccanismo Foxo4/p53 e consente a quest'ultima proteina per indurre l'apoptosi nelle cellule senescenti. Il risultato è un miglioramento della perdita associata alla senescenza di omeostasi tissutale[4], [5]. Gli scienziati si riferiscono a questo come ringiovanimento mediante eliminazione terapeutica delle cellule senescenti. Il processo non è poi così diverso dalla potatura di un albero di frutta. Rimuovendo i rami morti e danneggiati (cellule senescenti), l'energia viene reindirizzata a parti più sane dell'albero e quindi alla produzione e alla crescita della frutta. Questo stesso processo si verifica a livello di organo e tessuto quando vengono rimosse le cellule che contribuiscono alla funzione generale malsana, consentendo di focalizzare le risorse su cellule sane.
Fonte:Journal of Cell Biology
Questa immagine mostra quali fattori contribuiscono alla senescenza e quali sono i risultati. Si noti che l'eliminazione di una cellula senescente non allevia l'esaurimento delle cellule staminali, ma può rallentarla. Tuttavia, aiuta a ridurre l'infiammazione cronica, un driver ben consolidato di una serie di condizioni come malattie cardiache, ictus, ecc.
Il danno irreparabile, vale a dire che il danno cellulare che va oltre la capacità del corpo di riparare, è una delle limitazioni primarie per la durata della salute. La salute della salute, il periodo di tempo durante il quale un organismo rimane sano e funzionante in modo ottimale, è generalmente più corto della durata della vita. Un declino di Healthspan si manifesta come invecchiamento. La capacità di estendere l'intervallo di salute potrebbe non provocare più anni, ma può comportare la vita che ci è stata assegnata in una maggiore salute e con un migliore funzionamento. Nei modelli di topo, FOXO4 ha dimostrato di migliorare l'intervallo di salute nei topi anziani, portando ad un aumento della forma fisica, della densità di pelliccia e del funzionamento renale. I topi non vivono necessariamente più a lungo, ma hanno una maggiore salute, anche nella vecchiaia, il che si traduce in meno disabilità e meno condizioni legate all'età come malattie cardiache, disfunzione muscoloscheletrica, ecc.[2].
Immagini che mostrano una migliore forma fisica, come indicato dalla densità di pelliccia, in un topo trattato con Foxo4-DRI dopo essere sottoposti a agenti chemiotossici utilizzati per modellare l'invecchiamento:
Fonte:PubMed.
È stato a lungo inteso che le proteine Foxo sono importanti regolatori della segnalazione dell'insulina, ma che agiscono a valle dell'insulina stessa e dei fattori di crescita simili all'insulina. La ricerca sui modelli animali indica che Foxo media che gli effetti inibitori dell'insulina e del fattore di crescita simili all'insulina sul metabolismo cellulare, la crescita, la differenziazione, lo stress ossidativo e altro ancora. Le mutazioni in Foxo sono collegate a cambiamenti patologici nella segnalazione dell'insulina e allo sviluppo della malattia metabolica e al cancro. Nei diabetici, le alterazioni della segnalazione FOXO portano all'iperglicemia a digiuno e all'iperlipidemia[6]. Quest'ultimo è uno degli aspetti più preoccupanti del diabete in quanto porta a molte delle complicanze della malattia come danno renale, ictus, infarto, guarigione delle ferite alterata e altro ancora. La capacità di regolare la segnalazione di Foxo nel diabete potrebbe fornire metodi più mirati e più efficaci per prevenire alcune delle gravi complicanze della malattia. Non è chiaro come Foxo4-DRI influisca sulla segnalazione dell'insulina, ma si pensa che la proteina possa migliorare gli effetti a valle dell'insulina riducendo i livelli di zucchero nel sangue a digiuno.
L'età è un fattore di rischio per le malattie cardiovascolari. Questo rischio sembra essere mediato dal calo dell'attività del proteasoma nel cuore. I proteasomi sono responsabili della rimozione di proteine ossidate e altre proteine che la cellula ha marcato come "danneggiato" o disfunzionale. La ricerca sui ratti mostra che l'età è inversamente correlata all'attività del proteasoma e quindi aumenta i livelli di proteine danneggiate all'interno del cuore[7].
Le proteine Foxo mediano l'attività di autofagia e proteasoma. Gli aumenti dei livelli di FoxO4 portano ad un aumento dell'attività del proteasoma e quindi a ridurre i livelli di ossidazione e danno proteico all'interno di tessuti specifici. Potrebbe essere possibile che Foxo4-Dri o una variante di esso possa essere utilizzata per aumentare le funzioni naturali della pulizia del cuore e quindi ridurre i cambiamenti legati all'età nella funzione cardiovascolare[8].
I cambiamenti legati all'età nella funzione cognitiva hanno un'eziologia complessa. Anche le malattie relativamente comuni, come la malattia di Alzheimer, non sono completamente comprese dalla comunità medica. Vi sono alcune prove, tuttavia, a sostegno dell'idea che i cambiamenti nell'attività del proteasoma possano portare o esacerbare le condizioni neurodegenerative sottostanti. Non è chiaro se l'attività del proteasoma compromessa sia una causa primaria o un contributo secondario a malattie come la malattia di Alzheimer, ma la compromissione dei sistemi è stata trovata nelle malattie di Parkinson, Alzheimer, Huntington e Prion. C'è anche una compromissione della funzione del proteasoma nella sclerosi laterale amiotrofica (SLA o Miltra di Lou Gehrig)[9].
Sembra che le proteine FOXO siano modificate nel sistema nervoso centrale, una scoperta che ha portato i ricercatori a esplorare l'idea che la proteina Foxo esogena possa essere utile nel trattamento o nella prevenzione dei disturbi neurodegenerativi. Per lo meno, si spera che Foxo4-DRI e altre proteine Foxo modificate possano essere utili per rallentare la progressione incessante dei disturbi neurodegenerativi[10].
FOXO4-DRI ha chiaramente dimostrato di aumentare l'apoptosi nelle cellule che sono diventate senescenti, portando a una migliore funzione dei tessuti e una migliore salute generale nei modelli animali. Resta da vedere quanto siano estesi gli effetti di Foxo4-DRI, ma si spera che la proteina possa sbloccare l'intuizione in condizioni legate all'età come la demenza, le malattie cardiache e la perdita generale della funzione causata dalla senescenza cellulare.
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