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P21は、神経新生の改善を標的とする向知性ペプチドです。動物研究では、p21はBDNF（脳由来の神経栄養因子）のレベルを高めることが示されており、したがって神経新生（神経の成長）を促進し、アルツハイマー病で見られるアミロイドプラークとタウタンパク質の形成を阻害します。 BDNFは、神経新生の強化だけでなく、アルツハイマー病の脳におけるTAUおよびアミロイドプラーク形成の原因となる特定の酵素のダウン調節に関連しています。 P21は、動物モデルの認知を改善することが示されています。
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P21は、CNTFの修正された合成模倣です。 CNTFは、ヒトのニューロン成長の天然に存在するタンパク質メディエーターです。 CNTFの効果は主に神経系で研究されていますが、体全体の他の場所にペプチドの受容体があります（骨など）。神経伝達物質の合成と神経突起の伸長を促進することが示されています。また、炎症攻撃からニューロンとその支持細胞を保護します。その神経栄養効果に加えて、CNTFは満腹感を増加させ、したがって食物摂取量を減らすことが知られています。
CNTFと大脳はそうですない同じ分子。 P21とセレブロリシンも同じではありません。以下で説明し、P21とは対照的です。
CNTFの組換えバージョンは、ブランド名Axokineで開発されました。これは、筋萎縮性側索硬化症の治療薬としてテストされており、現在販売されていません。興味深いことに、身体はアクチンに対する抗体を迅速に生成し、一部の設定でP21と外因性CNTFを一緒に投与する可能性がある可能性があることを示唆しているため、抗体活性を最小限に抑えながらCNTFレベルを高めます。
P21はCNTFの小さなペプチド誘導体です。小分子ミメティクスは、上記の副作用なしに、より大きな好中球分子の一部またはすべての効果を発揮する可能性があります。 P21は、抗体を使用して標的結合部位を識別するエピトープマッピングと呼ばれるプロセスを通じて開発されました。 P21の場合、CNTF受容体活性部位に対する抗体を使用して、最初にCNTF結合部位を識別しました。次に、どの小さい合成ペプチドがCNTF結合を模倣したかを確認し、抗体結合を妨害したかを確認しました[1]。その結果、P21の産生が生成されました。これは、CNTF受容体に結合するだけでなく、血液脳の障壁と胎盤/乳酸障壁を通過します。 P21は、CNTFの最も活性領域に由来するテトラペプチドです（アミノ酸残基148–151）。血液脳関門透過性を増加させ、エキソペプチダーゼによる分解を減少させるために、グリシンをC末端に添加しました。
Natural CNTF is too large to cross the blood-brain barrier, has poor plasma stability, an unfavorable pharmacologic profile, and actually promotes the development of anti CNTF-antibodies when administered systemically. Direct administration to the cerebrospinal fluid, while an option, is generally avoided due to pain, risk of infection, and other adverse effects. Unlike full CNTF, P21 has better than 95% stability in artificial gastric juice over 30 minutes, long enough for it to pass through the stomach in most cases. It is roughly 100% stable in the intestine over two hours, which is long enough for it to be absorbed. It is stable in blood plasma for more than 3 hours[2].
P21は中枢神経系にいくつかの影響を及ぼしますが、その主な影響は、粒状細胞層と粒状ゾーンの神経発生とニューロンの成熟を促進するために作用する歯状回にあります。脳の側頭葉における海馬形成の一部である歯状回は、新しいエピソード記憶の形成と、新しい環境で発生する自発的な探索/学習に寄与すると考えられています。また、歯状回は、情報の前処理とパターン分離において重要な役割を果たしています。本質的に、パターン分離は、哺乳類がある記憶を別の記憶と区別できるようにするものです。歯科は、成人に有意な神経新生率を持っていることが知られているいくつかの脳領域の1つであるため、神経科学者にとっても大きな関心を持っています。
マウスモデルの研究は、P21がCNTF受容体に結合しないことを示しており、それが模倣と呼ばれているにもかかわらず、P21がCNTFの類似体ではないことが明らかであることを示唆しています。むしろ、P21がCNTFを中和する抗体または他の分子を阻害するように作用するように見えます。したがって、P21はP21の効果を直接模倣していませんが、この最も強力な神経発生プロモーターの濃度を増加させ、その効果を効果的に模倣します。
マウスの研究では、P21が歯状回のBRDU陽性細胞のレベルを増加させることが示されています。 Brduは、生体組織の増殖細胞を検出するために使用される合成ヌクレオシド（チミジンの類似体）です。この実験では、P21を投与したマウスの歯状回に濃縮されているが、対照マウスのDGには濃縮されていないことがわかり、P21がこの領域の細胞の増殖を促進することを示唆しています。細胞がニューロンであるかどうかを判断するために、成熟したニューロンのマーカーであるため、Neunの発現を測定できます。また、p21を投与されたマウスとBRDUの増加領域でも有意に増加し、増殖の増加が実際には神経新生が増加するという考えを支持しています[3]。
ソース：febspress
P21の活動の別の成分は、LIF-STATシグナル伝達の阻害によって生じるようです。 LIFは、白血病阻害因子の略ですが、胚形成に重要な役割を果たすインターロイキン6と同様のサイトカインです。分化を阻害する責任があり、したがって、制御された方法で細胞の増殖を終わらせるように作用します。これは、増殖を犠牲にしても組織の成熟を促進するために重要なプロセスです。 LIFを阻害することにより、P21は障害の1つを神経発生に除去し、したがって、脳をニューロンの成長が好まれるより胚性状態に設定します。
ソース：PubMed
アルツハイマー病（AD）では、脳の損傷に対する自然な反応、つまりニューロンとシナプスの喪失は、歯状回の活動を増加させることです。残念ながら、多くの高齢の脳は神経新生をサポートする能力を欠いているため、交換の努力は失敗します。 P21は、この制限を克服するのに十分な状態で歯岩回の活動を高め、神経栄養因子を神経新生に変えるのに役立ちます。したがって、脳内のアミロイド沈着を制限することが、ADの効果に対処する唯一の方法ではないかもしれません。これは、プラークの堆積がADの早い段階で始まったとしても、神経栄養因子のバランスが神経新生から離れて沈着の効果が明らかになるのは、後期の後半ではない理由を説明するかもしれません。研究は、p21による神経栄養支持が脳由来の神経栄養因子と神経栄養因子4のレベルの増加につながりながら、線維芽細胞成長因子2のマイトジェン性効果を減少させることを示しています。これは、P21が潜在的な治療法よりも予防としてさらに重要である可能性があることを示唆しています[2]、[4]。
また、BDNFは、神経新生の強化だけでなく、AD脳におけるタウおよびアミロイドプラーク形成の原因となる特定の酵素のダウン調節に関連していることに注意することも重要です。具体的には、BDNFはGSK3-betaタンパク質の活性を低下させます。これは、アミロイド前駆体タンパク質からのアミロイドベータの形成と、Tauタンパク質のリン酸化の両方を触媒し、炎症と最終的な神経変性につながるADの発生のステップを触媒します[5]。
アルツハイマー病の病理学におけるP21（P021）のTA概略図。 BDNFの増加は、タウのリン酸化の著しい減少とアミロイドプラークの発生の減少につながることに注意してください。これは、p13kの活性化、したがってGSK-3BETAのダウンレギュレーションによって発生します。後者は、脳内のプラークの蓄積に直接影響すると考えられているため、ADに対する関心分子になりました。
ソース：PubMed
GSK-3BETAの過剰生産は、2型糖尿病、いくつかの異なる形態の癌、双極性障害など、多くの疾患プロセスに関係していることを指摘する価値があります。 P21および他のGSK-3BETA阻害剤が、脳卒中、癌、特に双極性障害の治療に有用であることが証明されることを期待しています[6]、[7]。
特に、P21は、ADに影響を受けた脳の傾向をMAP2発現の減少に向けて救うようです。 MAP2（微小管関連タンパク質2）は、ニューロン間のシナプス成長のマーカーです。このタンパク質のレベルの低下は、シナプス形成/神経新生の減少を示唆しており、ADの疾患進行のマーカーです。同様に、P21は次の減少を救うことが見られます。
•シナプシンI、ニューロン間のシナプス通信のための重要なタンパク質。
•Glur1（AMPA受容体）、高速シナプス伝達を媒介する受容体。
•NR1、シナプスの可塑性と学習に関連するグルタミン酸受容体。
おそらく最も興味深いことに、シナプスI、Glur1、およびNR1に対するP21の影響については、病気と健康な脳の両方で誇り高い生理学的レベルにそれらを高めることができるということです。これにより、研究者は、病気の脳の機能を回復するだけでなく、通常の脳の機能を高めるためにP21が有用であると結論付けました。したがって、認知タスクの向知性エンハンサーとして役立つ可能性があります。これに関する研究は、人間の試験は言うまでもなく、動物モデルでまだ行われていません。実際、p21は神経新生の促進に非常に効果的であるため、健康で治療されていない脳で見られるものよりも、病気の脳の神経新生のレベルを高めます。
ニューヨーク州基礎研究所の神経化学教授であるハリド・イクバル博士は、シナプス補償の期間中に投与された場合、P21投与はADやその他の神経変性疾患で最も有益である可能性が高いと指摘しています。言い換えれば、少なくとも病気の状況でP21を投与するのに最適な時期は、ニューロンの喪失に対する身体自身の反応を増強してサポートできるときです。 P21は動物研究に大きな利点があり、深刻な副作用がないことを示しているため、ペプチドはこの設定で使用する理想的な候補である可能性があることを示唆しています。 P21は、臨床バイオマーカーを介した早期発見と組み合わせて、神経科学が神経変性の進行を遅らせるか止めなければならなかった最初の本当の偶然を提供するかもしれません。彼が説明するように、少なくともこの状態の過程で早い段階でADの問題は、ニューロンの死と神経新生の間の不均衡です。 P21はこのバランスを神経新生にシフトし、少なくとも限られた動物研究では、健康脳で見られる神経発生を超えて病気の脳を改善します。要するに、P21は、神経新生の欠陥を克服することにより、神経可塑性を促進します。これは、組織学的だけでなく、認知、記憶、および推論の臨床測定で見られる機能です。
ソース：PubMed
最も簡単に言えば、P21は認知を高め、中枢神経系を損傷から保護します。前駆細胞から本格的なニューロンへのニューロンの成熟を強化することにより、これを行うようです。また、シナプス形成またはニューロン間の相互接続を高めるように見えます。これは、学習と強化記憶の基本的な要素です。
より具体的には、分子には学習、記憶、および認知機能に多くの利点があります。たとえば、マウスモデルでは、P21はオブジェクトの識別を強化し、空間的推論を改善します。脳由来の神経栄養因子と神経栄養素-4のレベルを高めることが示されています。動物研究では、シナプス1、Glur1、およびNR1のレベルを高めることが示されており、これらはすべて神経発生とシナプス形成のマーカーです。興味深いことに、疾患におけるこれらのタンパク質のレベルを高めますが、健康の超生理学的レベルにそれらを高め、P21が健康な脳でさえ学習と記憶を助ける可能性があることを示唆しています。
食物摂取に対するp21の影響を評価する直接的な研究はありませんが、食欲を抑制する可能性があると信じる理由があります。これは、CNTFレベルの増加によって引き起こされるαメラノサイト刺激ホルモン合成の刺激の結果として生じます。中和抗体還元を介してCNTFレベルを効果的に増加させることにより、P21はJAK/STAT経路を活性化し、最終的にAlpha-MSHのレベルを高めます。アルファ-MSHと神経新生はどちらも食物摂取の減少に関連しているため、P21が将来の研究で満腹感に何らかの効果があることがわかっていても驚くことではありません[8]。
アルツハイマー病（AD）のマウスモデルでは、P21と同様のP22は明らかな副作用を示していません。これは、化合物が人間に副作用がないということではなく（これは現在不明です）、マウスモデルの悪影響は明らかではないため、P21が臨床試験に到達したときに副作用が限られていることを期待する正当な理由があるということです。実際、これまでに指摘されている唯一の副作用は、p21で治療されたマウスは、コントロール動物よりも不安レベルが低いことです[3]。必ずしもターゲット効果ではない場合でも、それを悪影響としてリストするのは難しいでしょう。
多くの神経原性化合物は疲労を引き起こします。これはP21では実証されていませんが、軽度の疲労が一部の設定で副作用である場合、それほど驚くことではありません。
セレブロリシンとp21は同じものではありませんが、頻繁に混乱しています。 P21は受容体特異的効果を持つ単一分子であるのに対し、セレブロリシンは実際には神経新生を含む多数の効果を持つペプチド混合物です。P21は、動物研究のセレブロリシンよりも効果的であることが示されています。
P21と同様に、セレブロリシンも歯状回に重要な影響を及ぼしているようです。アルツハイマー病のマウスモデルの研究は、セレブロリシンがシナプスの可塑性と認知パフォーマンスを改善することを示しています。これらの利点の根底にあるメカニズムは完全には明らかではありませんが、神経保護効果があるように見えます。セレブロリシンは、アミロイドプラークなどのものから神経前駆細胞（NPC）を保護し、NPCが本格的なニューロンに分化するように生き残ることを保証することにより、神経新生の速度を増加させる可能性があると考えられています[11]。
大脳の成分の1つが、p21が模倣するのと同じ分子であるCNTFに対する抗体を中和するために作用すると信じる正当な理由があります。セレブロリシンにはCNTFが含まれていますが、この抗体中立化成分がセレブロリシンの全体的な機能のより強力な貢献者であると考えられています[12]。実際、研究者はエピトープマッピングを使用して、抗体中和の原因となる可能性のある成分を分離しています。これは、神経新生による正常な成体マウスの海馬依存性学習と記憶を強化するために完全にDGGLに還元できる11アミノ酸の長いペプチド（VGDGGLFEKKL）です。この短いペプチドDGGLは、実際にはp21のサブコンポーネントであることに注意してください[3]。それはP21ですが、アドバンティル化グリシン部分はありません。この後者の成分はP21の活性成分ではなく、DGGLペプチドの分解を防ぎ、血液脳関門を通過する能力を高めます。したがって、セレブロリシンはp21ではありませんが、p21の前駆体を含むため、p21の分離と発達の前駆体と見なすことができます。
大脳とp21はない同じ化合物は、向知性薬についての議論で交換可能に使用されることがあります。 P21は、大脳の誘導体とも呼ばれることもありますが、これはP21の完全に正確な説明でもありません。 P21はCNTFの合成類似体であり、CNTFはセレブロリシンの1つの成分です。 P21は、CNTFからのわずか4つのアミノ酸と、追加のアダマンタン部分で構成されています。したがって、P21は、セレブロリシンの1つの成分の合成類似体として最もよく説明されています。 P21の一部はCNTFの分解の結果として大脳内に含まれている可能性があるが、P21自体はセレブロリシンには見られない合成分子であると推測されています。
P21は、動物研究において大脳菌よりも効果的であることが示されています。実際、セレブロリシンは、CNTFに対する自己抗体の産生を引き起こし、最終的に効果がないだけでなく、実際に状況を悪化させるため、治療として事実上放棄されています。セレブロリシンが抗原性（抗体を育てる）である理由の一部は、それが精製されたブタ産物であり、したがって他の種によって異物と見なされることである可能性が高い。また、精製された動物産物としての大脳が汚染のリスクがある可能性があるという懸念もあります。
セレブロリシンは、ある時点で、利用可能な最良のオプションでした。これは、最初に効果的な治療であるいくつかの異なる脳化学物質の複雑な混合物です（おそらくp21に類似した分子が含まれているため）。残念ながら、この利点は、ネイティブCNTFに対する自己抗体の生産を促進する高レベルの外国CNTFによって時間とともに上回ります。最終的に、この抗原性は副作用と大脳治療を放棄する必要性につながります。実際、CNTF自己抗体は分子に対して自然に発生する可能性があり、神経新生が時間とともに遅くなる理由の一部である可能性があります。 P21はこれらの自己抗体を隔離し、それらを排除するのに役立つように見え、ネイティブCNTFの有効性の増加と神経新生の増加につながります。これまでのところ、P21はそれ自体が抗原性であることが示されていません。さらに、時間の経過とともに有効性を失うことは示されていません。
P21は、健康と疾患の両方で神経新生を促進する能力に対する主要な関心の向知性ペプチドです。現在、マウスモデルとラットモデルでのみテストされており、多くの約束を示しています。ペプチドには、神経原性ペプチドの一般的な添加物であるアダマンタンが含まれており、血液脳関門を通過するのに役立ちます。動物研究では、P21の投与がBDNFのレベルを高めることが示されているため、神経新生を促進し、ADで見られるプラークと除細動の形成を阻害します。ペプチドは、この領域では研究が行われていないが、満腹感や体重増加にも影響を与える可能性がある。 P21と大脳は、しばしば混乱していますが、同じ物質ではありません。
P21は、マウスで最小限の副作用、低い経口および優れた皮下バイオアベイラビリティを示します。マウスの1 kgの用量あたりは、人間には拡大しません。で販売されているP21
上記の文献は、M.D。ケースウエスタンリザーブ大学医学部とB.S.分子生物学で。
Khalid Iqbalは、ニューヨーク州スタテン島のニューヨーク州基礎研究研究所の神経化学局の教授兼会長です。彼は博士号を取得しました。 1969年に英国のエジンバラ大学エジンバラ大学で生化学を授与されたイクバル博士は、1974年にアルツハイマー病の脳からの神経線維のもつれ/ペアのらせんフィラメント（PHF）のバルク分離とタンパク質組成を説明しました。 1986年、彼はInge Grundke-Iqbal博士とともに、PHFタンパク質と微小管関連タンパク質Tauが同じであり、PHFのTauが過剰リン酸化されていることを発見しました。彼らの上流からトーへの病気のイベントの検索により、彼らは神経栄養因子に至りました。 1999年、彼らは、CNTFが成体ラット海馬神経プロゲニター細胞におけるFGF-2を介したTAU過酸化を中和することができることを発見し、2003年に歯状回の神経新生の薬理学的増強が成人ラットの認知パフォーマンスを改善できることを実証しました。これらの先駆的な研究は博士を導きました。 IqbalとGrundke-Iqbalは、CNTFペプチダージック化合物の発達と、神経変性から脳の再生へのバランスをシフトすることを含む新しい治療アプローチに至る。彼らは、CNTFペプチダージック化合物が、家族性および散発性アルツハイマー病およびダウン症候群のげっ歯類モデルにおける神経発生と神経可塑性の欠陥を救うことにより、認知障害を救うことができることを示しました。
イクバル博士は、アメリカ神経学会のアルツハイマー病研究のためのポタンキン賞、アルツハイマー病協会からのゼニス賞を含む多くの名誉ある栄誉と賞の受賞者です。アルツハイマー病研究のためのIqbal Life Time Achievement Awardは、アルツハイマー病に関する国際会議（ICAD）で毎年発表され、上級のアルツハイマー病研究者に授与されます。イクバル博士は、名誉あるアメリカおよび国際科学雑誌の300を超える科学論文を執筆し、アルツハイマー病および関連する神経変性障害の研究の進歩に関する7冊の本を編集しました。彼は現在、いくつかのジャーナルの編集委員会を務めています。
Khalid Iqbal、Ph.D。P-21の研究開発に関与する主要な科学者の一人として参照されています。この医師/科学者は、何らかの理由でこの製品の購入、販売、または使用を承認または提唱することは決してありません。関係や関係はありません。
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