KPV هو جزء الببتيد C-terminal من هرمون التحفيز ألفا-مايلانوسيت (ألفا MSH). إنه واحد من العديد من مشتقات الببتيد القصيرة في ألفا-MSH التي تم اختبارها لتحديد ما إذا كانت تحتفظ بخصائص محمية مماثلة من الضوئي ، أو النشاط ضد نقص التروية ، أو الآثار الجنسية ، أو الفوائد على سلوك التغذية وتوازن الطاقة. KPV ، التي تتكون من ليسين برولين-فالين تبين أن لها آثار كبيرة مضادة للالتهابات [1]. الببتيد يخضع للبحث النشط باعتباره علاجًا محتملًا في علاج مرض الأمعاء الالتهابية. لقد أظهر دليلًا على وجود نشاط قوي مضاد للالتهابات في الجهاز العصبي المركزي ، الجهاز الهضمي ، الرئتين ، الجهاز الوعائي ، والمفاصل. نظرًا لأن KPV عبارة عن ببتيد صغير ، يمكن إعطاؤه بطرق متعددة بما في ذلك الطرق عن طريق الفم والوريد والخلف.

التهاب الأمعاء

ربما يكون الاكتشاف الأكثر أهمية الذي ينشأ من أبحاث KPV هو اكتشاف أن الببتيد يقلل من الالتهاب المعوي. في نماذج الماوس من مرض الأمعاء الالتهابية (IBD) ، يُظهر KPV نتائج قوية ، مما يقلل من التسلل الالتهابي ، ونشاط MPO ، والأدلة النسيجية الشاملة للالتهاب. تعافى الفئران التي عولجت بـ KPV في الدراسة بشكل أسرع وكان زيادة في الوزن أكثر وضوحًا من الفئران التي تعامل مع الدواء الوهمي [2].

كشفت المزيد من الأبحاث حول آليات التسليم لـ KPV أن تحميل KPV على الجسيمات النانوية وظيفية مع حمض الهيالورونيك يساعد على توجيه الآثار الالتهابية للببتيد إلى المواقع المناسبة داخل الأمعاء. وهذا يؤدي إلى تسريع الشفاء المخاطي وتخفيف التهاب من خلال تنظيم قوي من TNF-alpha في نماذج الماوس [3]. من نواح كثيرة ، تعتبر KPV وسيلة أكثر فاعلية وأكثر استهدافًا للحد من الالتهاب في IBD دون التأثير على TNF-alpha في مواقع أخرى في الجسم. تتمثل فائدة تعديل KPV في تحسين التوافر الفموي للببتيد. هذا لا يزيد من فعالية الببتيد ، ولكن له تأثير على القوة وبالتالي تتطلب الجرعة الكلية تحقيق تأثير.

مصدر:بوبتشيم

تشير الأبحاث إلى أن TNF-alpha ليس هو الوسيط التهابي الوحيد الذي يكون له KPV تأثير عليه. يقلل الببتيد أيضًا من نشاط كيناز البروتين NF-kappab و mitogen. تعمل هذه الآثار جنبًا إلى جنب مع تثبيط TNF-alpha لتقليل التغيرات الالتهابية في الأمعاء. الفئران التي تعامل مع KPV لها تسلل أقل بكثير من القولون وأطوال القولون الطبيعية مقارنة مع الضوابط [4].

مصدر:بوبتشيم

من المثير للاهتمام في الرسم البياني أعلاه حقيقة أن KPV يبدو أن لها تأثير فقط في تحديد الالتهاب المفرط. ليس له أي تأثير تقريبا في الأنسجة الطبيعية. جزء على الأقل من السبب في ذلك هو أن KPV يدخل خلايا القولون عبر ناقل غير منظم في وضع الالتهاب. هذا يشير إلى أن KPV قد يكون دواء وقائي أو صيانة فعال في وضع IBD. يمكن أن تؤخذ بأمان حتى خلال فترات الهادئة لأنه ليس له أي تأثير. استغرق الأمر بانتظام ، ثم يكون الببتيدويل متاحًا عند الحاجة ويفرز ببساطة خلاف ذلك. وجد البروفيسور ديدييه ميرلين ، الذي قاد الكثير من الأبحاث في فوائد الجهاز الهضمي المحتملة لـ KPV ، مؤخرًا أن الببتيد يدخل خلايا القولون عبر Pept1 ، وهي قناة بروتين يتم التعبير عنها فقط في أي كمية حقيقية في الأمعاء أثناء حالات الالتهابات. هذا يساعد على توضيح سبب كون KPV أكثر فاعلية في الإعدادات الملتهبة بالفعل. كما يشير إلى وضع جديد لتسليم الأدوية يمكن أن ينطبق على عدد من الشروط. من خلال استهداف البروتينات التي يتم تغييرها في ظروف المرض ، حتى لو لم تكن مسببة للأمراض مباشرة ، فقد يكون من الممكن تركيز نشاط الأدوية في مناطق معينة. هذا يمكن أن يسمح بانخفاض جرعات الأدوية ذات الآثار الجانبية الخطيرة وتطور الأدوية التي ، رغم أنها ليست قوية من تلقاء نفسها ، هي علاجات هائلة في وضع حالة المرض الصحيحة.

KPV باعتباره عام مضاد للالتهابات

بقدر ما يعود إلى عام 1984 ، كشفت الأبحاث في الأرانب أن KPV هو مخفض قوي لمكافحة الالتهابات والحمى (مضاد للحدية). ومع ذلك ، في هذا الإعداد ، كان لدى KPV فاعلية أقل من جزيء Alpha-MSH الكامل. هذا اقترح للعلماء في ذلك الوقت أن KPV كان يفتقر إلى جزء من جزيء ألفا-MSH اللازم للنشاط الكامل المضاد للحلم [5]. ما تلا ذلك هو عقود من الأبحاث التي تبحث في أشكال مختلفة معدلة من ألفا MSH.

ولعل أكبر درس تم تعلمه من هذه الاختبارات هو أن Alpha-MSH والعديد من نظائره يقللون من الالتهاب في مجموعة واسعة من الأمراض. حتى الآن ، تم اختبار الجزيئات في الحمى ، والتهاب الجلد التلامس المهيج والحساسية ، والتهاب الأوعية الدموية ، والتليف ، والتهاب المفاصل والتهاب العيون ، والدماغ ، والرئتين ، والمسالك المعوية. في جميع الحالات ، تعتبر ألفا-MSH الأكثر فعالية مضادة للالتهابات. لسوء الحظ ، فإنه يعاني من تأثير جانبي رئيسي واحد - فهو يسبب تصبغ الجلد. KPV ، من ناحية أخرى ، ليس لها هذا التأثير الجانبي. وعلى الرغم من أن KPV ليس قوياً مثل ألفا-MSH سليمة ، فإن افتقارها إلى الآثار الجانبية يعني أن تعزيز المستويات لتحقيق التأثيرات المستهدفة المرغوبة ممكن من الناحية النظرية في معظم الحالات [6].

لقد تم العثور على الفرق في القوة ليكون الحد الأدنى ، في أحسن الأحوال ، لأن غالبية الآثار المضادة للالتهابات من ألفا MSH هي ، في الواقع ، بسبب قسم KPV. ومع ذلك ، فإن الأمر المثير للاهتمام هو أن جزيء الأصل يبدو أنه أفضل في قمع التفاعل الالتهابي في المرحلة المتأخرة. في حالة التهاب الجلد التلامس ، على سبيل المثال ، يقوم Alpha-MSH بعمل أفضل لمنع استجابة التهابية الحساسية في أسبوعين بعد التعرض الأولي. هذا يشير إلى أن Alpha-MSH قد يؤثر على بعض جوانب تعديل المناعة المنفصل عن الاستجابة الالتهابية الفورية [7]. لا يزال العمل يجري القيام به لتحديد ماهية هذه العملية.

يظهر الرسم البياني تورم الأذن بسبب التهاب الجلد الاتصال في 24 ساعة (يسار) و 2 أسابيع (يمين). لاحظ أن الإدارة المشتركة لـ KPV مع المهيجة تكون فعالة تقريبًا مثل الإدارة المشتركة لـ Alpha-MSH مع المهيجة في 24 ساعة. في أسبوعين ، ومع ذلك ، فإن التعرض للحافز دون الإدارة المشتركة للببتيدات يدل على تورم أقل بكثير مع ألفا MSH مقارنة مع KPV.

مصدر:بوبتشيم

التئام الجروح

التئام الجروح هو عملية فسيولوجية معقدة. حدد العلماء ثلاث مراحل عامة في عملية التئام الجروح: الالتهاب ، التكاثري ، وإعادة عرض. تتميز كل مرحلة باختلافات في مجموعات الخلايا وتركيزات السيتوكينات وتمثل بيئة كيميائية/فسيولوجية فريدة من نوعها للتدخل المحتمل. تشير الأبحاث إلى أنه على الرغم من أن كل مرحلة من مراحل عملية التئام الجروح تتميز بأنواع فرعية مختلفة من خلايا الجلد ، فإن غالبية هذه الخلايا تعبر عن مستقبلات الميلانوكورتين 1 (MC1R) التي تربط هرمونًا محفزًا ألفا-الخلايا. بالطبع ، هذا يعني أيضًا أن أنواع الخلايا هذه تربط نظائرها ألفا MSH مثل KPV و KDPT أيضًا [6].

نظرًا لأن مشتقات Alpha-MSH هذه تحتفظ ببعض خصائص Alpha-MSH ، ولكنها تفتقر إلى الآخرين ، فإنها توفر فوائد محتملة في التئام الجروح. على سبيل المثال ، توفر KPV خصائص الالتهاب لـ Alpha-MSH ، ولكنها تفتقر إلى النشاط الذي يحفز الصباغ للببتيد الأم. وهذا يجعل KPV مرشحًا جيدًا لتحسين التئام الجروح مع تجنب خصائص تغيير الجلد غالبًا ما ترتبط بتكوين ندبة طبيعية (ظاهرة تؤثر بشكل غير متناسب على الأفراد ذوي البشرة الداكنة).

أحد الأسباب التي تجعل KPV مضاد للالتهابات هو أنه يشارك في الاستجابة المناعية الفطرية ضد مسببات الأمراض الشائعة للجلد. تظهر الأبحاث أن KPV يمنع نمو كل من المكورات العنقودية الذهبية والمبيضات البيض. تحدث هذه الفوائد بتركيزات فسيولوجية ، مما يعني أن KPV يمكن أن توفر وسيلة فعالة لمنع العدوى في وضع جروح خطيرة مثل الحروق. هذه الفائدة من KPV تتناقض مع الأدوية المضادة للالتهابات الأخرى التي تمنع بالفعل قدرة الجسم على محاربة العدوى. وبالتالي ، يجمع KPV بين النشاط المضاد للالتهابات مع النشاط المضاد للميكروبات [8].

تعمل KPV في الواقع كنموذج هيكلي في الأبحاث الحديثة التي تتطلع إلى تكرار الآثار المضادة للفطريات للببتيد في العلاجات الجديدة. والفكرة هي أن الهيكل ثلاثي الأبعاد لـ KPV هو ما يجعله مضادًا فعالًا في الفطريات وأن تكرار هذا الهيكل يمكن أن يسمح للباحثين بتطوير المركبات التي لها نفس النشاط المضاد للفطريات ولكن التأثيرات المختلفة على العمليات البيولوجية الأخرى [9].

تشكيل ندبة

وفقًا للفوائد المعروفة لـ KPV في المرحلة الأولى (التهاب) من التئام الجروح ، قامت البحث أيضًا بالتحقيق في دورها في المرحلتين الأخريين من التئام الجروح. يبدو أن KPV قادر على تقليل نوع الالتهاب المزمن الذي يؤدي إلى تكوين ندبة ضخمة (على سبيل المثال ، Keloid). يتميز هذا النوع من التندب بتسلل البلاعم على نطاق واسع ، وتوفير مناعي TNF ، ووفرة العدلات. يؤدي إدارة Alpha-MSH في هذا الإعداد إلى ندوب أصغر واستجابة التهابية أقل حدة [10]. وقد لوحظت آثار مماثلة في الأنسجة الأخرى مثل الرئة والقلب. تثير هذه النتائج الأمل في أن تكون KPV مفيدة في منع نوع الندبات التي شوهدت مع بعض عوامل العلاج الكيميائي [11] - [13]. هذا لن يقلل فقط من الآثار الجانبية لعلاج السرطان ، ولكن يمكن أن يسمح باستخدام تركيزات متزايدة من هذه الأدوية وبالتالي نتائج أفضل في علاج السرطان.

وفقًا للدكتور ديدييه ميرلين ، يبدو أن جزءًا على الأقل من فائدة KPV في الحد من بروز الندبة ينشأ من قدرته على تعديل استقلاب الكولاجين. Alpha-MSH ونظائرها تقمع إفراز IL-8 ، والذي يمنع إنتاج الكولاجين من النوع 1. هذا أمر مهم خلال المرحلة الأخيرة من التئام الجروح ، وإعادة تشكيله ، حيث تبين أن الأشخاص عرضة لتشكيل keloid والتندب الضخام لديهم تعبير MC1R mRNA أقل على الخلايا الليفية الجلدية [14].

مصدر:مكتبة وايلي على الانترنت

KPV مقابل ألفا م

على الرغم من أن Alpha-MSH هو الجزيء الأكثر فعالية بين الاثنين ، إلا أنه يعاني من عيب خطير واحد عند مقارنته بـ KPV-فهو يسبب تصبغ الجلد. لقد كان هذا التأثير الجانبي وحده كافياً لثني المزيد من الأبحاث في ألفا ماشن سليما باعتباره مضادًا محتملاً للالتهابات. يتم تفضيل KPV لأنه يحتفظ بمعظم الخصائص المضادة للالتهابات في Alpha-MSH ولكن ليس لها أي من الآثار الجانبية. KPV أيضًا سهلة التصنيع بشكل استثنائي ، وبالتالي استفادت من وجهة نظر التكلفة والخدمات اللوجستية أيضًا [15]. نشر الدكتور توماس لوغر ، طبيب الأمراض الجلدية الشهير وخبير في الأمراض الالتهابية في الجلد ، على KPV على نطاق واسع. يوضح عمله أن الببتيد له خصائص قوية مضادة للالتهابات مع بعض الآثار الضارة.

من المهم أيضًا أن نلاحظ أن التأثيرات المضادة للالتهابات لـ KPV تبدو بوساطة من خلال آلية مختلفة عن تلك الموجودة في Alpha-MSH. بينما يرتبط Alpha-MSH بمستقبلات الميلانوكورتين محددة ، فإن KPV لا. يأتي الدليل على هذا من دراسات الماوس التي لا يوجد فيها حظر مستقبلات MC3/4 ، والتي تتوسط في الآثار المضادة للالتهابات من ألفا-MSH ، أي تأثير على الآثار المضادة للالتهابات لـ KPV. على وجه التحديد ، لا يمنع حظر هذه المستقبلات تأثيرات ترحيل الكريات البيض الناجم عن KPV [16].

جانب آخر جذاب من KPV هو السهولة التي يمكن بها إعطاء الببتيد. أظهرت الأبحاث في النماذج الحيوانية أنه يمكن إعطاء KPV عن طريق الفم أو تحت الجلد وعبر الحقن (محيطيًا أو مركزيًا) دون آثار جانبية خطيرة. في الآونة الأخيرة ، أظهرت أبحاث مماثلة أن KPV يمكن أن تدار عبر أعمدة مع النجاح [17]. القدرة على إدارة الدواء عبر طرق متعددة ليست مجرد مسألة راحة أيضًا. تؤثر طرق الإدارة المختلفة على الطريقة التي يعمل بها الببتيد وحيث يتم استهداف آثاره المضادة للالتهابات. القدرة على تغيير طريقة التسليم تجعل من الممكن للعلماء استهداف المناطق المختلفة داخل الجسم للعلاج.

ملخص KPV

KPV هو الببتيد القوي المضاد للالتهابات الذي أظهر وعدًا في عدد من حالات المرض. الأبحاث الأكثر نشاطًا في علاج مرض الأمعاء الالتهابية حيث أظهر الببتيد وعدًا كبيرًا. تم إظهار KPV في الدراسات الحيوانية على أنها آمنة وفعالة عند إعطائها عن طريق الفم ، عن طريق الوريد ، تحت الجلد عبر الجلد. تكشف الأبحاث في التئام الجروح أيضًا أن KPV ومشتقات Alpha-MSH الأخرى قد تقدم مجموعة من الفوائد التي تسرع في التئام الجروح ، وتقلل من العدوى ، ومكافحة التهاب ، وتؤدي إلى نتائج تجميلية أفضل. يمكن أن تصبح KPV والببتيدات المماثلة ليس فقط في التئام الجروح ، ولكن في الحد من الندبة بعد الجراحة.

يعرض KPV الحد الأدنى من الآثار الجانبية ، وتوافر بيولوجي تحت الجلد منخفض عن طريق الفم ومتميز في الفئران. لكل كيلوغرام جرعة في الفئران لا يتوسع للبشر. KPV للبيع في